Karen Walker è una donna pluridivorziata e divenuta milionaria, dopo aver sposato nel 1995 Stanley Walker, un grassissimo uomo d'affari, anche se si erano conosciuti dieci anni prima. Va a vivere in un attico lussuosissimo in Park Avenue con lui e con i suoi figli avuti dal precedente matrimonio: Mason, descritto come un bambino obeso come il padre, e Olivia "la bambina". Karen è una donna eccentrica dalla voce stridula (ereditata, su sua stessa ammissione, dal padre), alcolizzata, che fa perennemente uso di psicofarmaci e sonniferi. È anche una malata di shopping, infatti è sempre vestita con abiti delle firme più prestigiose (Chanel, Hermès, Louis Vuitton...). Per non occuparsi della casa e dei figliastri va a lavorare come assistente alla Grace Adler Design e così fa la conoscenza di Grace, Will e Jack, il quale diventerà il suo migliore amico. Inizialmente i rapporti tra le due donne sono un po' tesi, infatti sul lavoro lei è una frana ed è stata assunta solo per le sue vastissime conoscenze, ma con il tempo diventano grandi amiche. Apparentemente si dimostra eterosessuale, infatti ha avuto un grandissimo numero di uomini, anche se molte volte fa capire di avere tendenze bisessuali. Karen ha un rapporto molto particolare con la sua cameriera, Rosario Salazar, con cui ha dei divertentissimi battibecchi. Nell'ultima stagione dice, parlando al funerale del padre di Will con l'amante del defunto, di aver avuto una relazione con il presidente Ronald Reagan. Nell'ultimo episodio è l'unica a non invecchiare.
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